Parten de Cadiz el 25 de Septiembre de 1493, con 17 naves.
En esta ocasion, Colon descubre las Antillas Menores asignandoles diferentes nombres a las pequeñas islas. Prosiguiendo el viaje llegan a Puerto Rico y a la Española.
Despues de fundar una poblacion, que Colon bautiza con el nombre de la Isabela, en homenaje a la reina, descubren Jamaica.
En este viaje Colon tiene que sofocar motines y hacerles frente a descontento por parte de algunos de sus hombres.